糖尿病、脂肪肝以及肥胖症等代谢性疾病已经经成为影响人类康健的一年夜 杀手 ，研究显示一些孤儿受体可能成为医治这些疾病的主要靶点。GPR119又被称为葡萄糖依靠的促胰岛素受体（Glucose-dependent insulinotropic receptor），是G卵白偶联受体（GPCR）超家族中的一种孤儿受体。因为其于糖代谢调控中的作用，GPR119被以为是一种医治糖尿病、脂肪肝以及肥胖症等代谢性疾病的潜于药物靶点。GPR119重要漫衍于胰岛？细胞以及胃肠道L细胞，调治葡萄糖依靠的促胰岛素的排泄。GPR119的激活可以刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依靠性促胰岛素开释多肽（GIP）的排泄，这两种激素是调控体内糖代谢均衡的主要物资。

最近几年来，愈来愈多的GPR119小份子冲动剂被开发，作为开发口服医治糖尿病的临床药物。然而，因为对于GPR119功效以及激活机制理解的匮乏，限定了靶向GPR119的小份子药物的开发。是以对于在此靶点更深切的份子程度研究成为该范畴主要的研究热门，而展现GPR119与内源性配体和药物份子的彼此作用机制同样成主要的科学问题。此外，GPR119被始终以为有较高 自激活 活性，但这类 自激活 的缘故原由以及布局根蒂根基尚不明确。

2022年8月15日，中科院上海药物研究所徐华强研究员、谢欣研究员，结合临港试验室蒋轶研究员，于Nature Structural Molecular Biology揭晓了最新的研究结果 Structural identification of lysophosphatidylcholines as activating ligands for orphan receptor GPR119 。研究发明，于不加任何外源配体的环境下，GPR119即能联合细胞膜中的溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholines，LPC）并被其激活，完善注释了一些受体的所谓 自激活 征象实在是由未知内源配体致使。研究还剖析了GPR119与临床阶段小份子候选药物APD668复合物的冷冻电镜布局，并阐了然受体偶联下流Gs旌旗灯号卵白的份子机制。

为了研究GPR119的布局，研究职员从虫豸细胞中表达纯化了人源GPR119受体以及Gs卵白三聚体的复合物样品，并于未插手小份子配体的环境下剖析了GPR119与Gs卵白的复合物布局，分辩率为3.1埃。经由过程布局不雅察，研究职员不测地发明受体的配体联合口袋存于一个狭长的小份子配体密度。为了鉴定该小份子的品种，研究职员将复合物样品举行质谱阐发，成果注解该小份子密度属在具备单链疏水性尾部的溶血磷脂酰胆碱（LPC）。研究职员进一步于细胞程度验证了差别品种溶血磷脂对于GPR119的激活作用，成果显示差别品种的溶血磷脂对于GPR119均有差别水平的激活作用。

图1. GPR119/Gs与溶血磷脂酰胆碱（LPC）（a）或者临床小份子候选药物APD668（b）复合物的冷冻电镜布局。

GPR119的配体联合口袋可以分为两部门：疏水以及亲水口袋。此中疏水口袋贯串在胞外区以及受体中心位置，重要与LPC的疏水性尾部联合；而亲水口袋向胞外区延长，重要与LPC的亲水性头部联合。值患上留意的是，GPR119的口袋呈狭长状，于受体中心部位造成一个启齿，使患上配体联合口袋以及细胞膜举行连通。而这个启齿的造成与GPR119的跨膜螺旋5（TM5）怪异的布局有关。于GPR119的TM5中间位置（5x50）四周，GPR119的氨基酸序列从布局上出现出与其他Class A GPCR比拟交错一名的特性，从而造成了怪异的启齿布局。此启齿布局既为较长的单链磷脂提供告终合空间，同时也提供了另外一个潜于的配体进口。借助份子对于接的手腕，研究职员提出了该启齿四周可能组成别构调治剂的联合位点，并切磋了具备节制食欲作用的多糖类自然产品Gordonoside F与该别构位点的潜于联合体式格局。

图2. LPC于GPR119中的联合口袋及要害氨基酸突变对于受体活性的影响。

为了研究高亲以及力配体、临床候选小份子药物与GPR119的联合机制，研究职员剖析了代表性冲动剂APD668与GPR119复合物的布局，分辩率为2.8埃。研究职员发明APD668较为刚性的布局骨架重要盘踞GPR119的疏水口袋，而且与该口袋中的氨基酸造成了更强的彼此作用，提供配体较高的亲以及力。此外，研究职员发明GPR119的激活开关（Toggle Switch）残基W2386.48出现与其他受体差别的偏转体式格局，而且于该残基四周发明一个水份子与周围残基造成氢键，不变了受体的激活构象。

综上，本研究初次报导孤儿受体GPR119偏好性联合LPC的份子机制，提出部门所谓具备 自激活 活性的受体多是因为联合了未知配体而致使的不雅点；初次剖析了GPR119与内源性配体LPC和临床候选小份子药物APD668的布局，展现了GPR119被小份子激活的布局根蒂根基；同时发明了GPR119怪异的布局特性以及潜于的别构调治剂的联合位点，为靶向GPR119的代谢性疾病药物开发提供了主要布局根蒂根基。

本课题由上海药物所徐华强研究员、谢欣研究员以及临港试验室蒋轶研究员团队，精诚互助、协力攻关，并于上海药物所蒋华良院士、周虎研究员的协助下完成。上海药物所徐沛雨玻士（现为MIT玻士后）、黄思婕玻士（现为UCSF玻士后）、上海药物所助理研究员郭世猛以及国科年夜杭州高档研究院玻士后贠盈为本文配合第一作者。该事情获得科技部重点研发规划、国度天然科学基金委、上海市市级科技庞大专项、中科院战略性先导科技专项等工程的资助。

URL: https://www.nature.com/articles/s41594-022-00816-5

DOI: 10.1038/s41594-022-00816-5

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